Consejo deliberante

SEGUNDA PARTE
TRATAMIENTOS NATURALES
VENENOS OFÍDICOS EN EL TRATAMIENTO DEL CÁNCER

B. Cobraminolítico: Solución Galénica Antitumoral

“El arsenal protoenzimático concentrado en el veneno ofídico, denominado técnicamente Factor Lítico Directo, responde exclusivamente a necesidades digestivas”

Los venenos accionan según una “estrategia” en la que se pueden distinguir claramente dos efectos distintos aunque sincrónicos: las tracciones del efecto “curarizantes” (neurotoxinas), que inmovilizan a la presa, la cual es deglutida entera (no masticada ni salivada); y las fracciones del veneno de efecto proteolítico, las cuales tienen una predilección específica por ciertos tejidos viscerales, dependiendo dicha selectividad al género al que pertenezca el ofidio.

Si bien la estructura química de los venenos tienen una composición enzimática común, presentes en todos ellos, cada género ofídico tiene un concentrado catalítico que los particulariza.

Así por ejemplo, la Crotoxina es una estructura polipeptídica con un componente básico y otro ácido sólo presente en los Crotalidae; la cual fuera definida químicamente como L-Arginina ésterhidrolasa (TAME: éste metílico de la toluensulfonil L-Arginina), Péptido-péptido hidrolasa (3.4.4)

Los números indican el número de orden de los biocatalizadores ofídicos en la Clasificación Internacional del Comité de Enzimas de la Unión Internacional Bioquímica.

En el transcurso en que el doctor Calmette y el doctor Guerin trabajaron asociados, lo que entre otros avances redundó en la vacuna BCG, por Bacilo Calmette-Guerín, utilizada incluso en Melanomas, se desarrollaba una febril investigación internacional, iniciada en realidad a principio de siglo en Francia, sobre la química, bioquímica y farmacología de los venenos ofídicos.

Si bien ya en 1883 el doctor Ameden utilizaba exitosamente el veneno de Crótalus para prevenir las convulsiones ocasionadas por el Tétano, fue recién hasta 1915 cuando el suero antielapídico se estandarizó como “solución isofónica de las globulinas de animal equino hiperinmunizado”.

Fue en los años 20 que los doctores Vital Brazil y Monoelesser desarrollaron exhaustivas investigaciones sobre la acción del veneno ofídico en el tratamiento de la Lepra.

Las conclusiones clínicas, casuística y los segmentos enzimáticos utilizados por estos investigadores, brasileño y norteamericano respectivamente, fueron comunicados al doctor Calmette quien se entusiasmó por los rotundos efectos conseguidos sobre leprosos en Cuba.

Para entonces Calmette ya había finalizado le experimentación clínica en centenares de pacientes, tanto con las “fracciones de efecto Curarizante”, como con las de efecto Proteolítico Selectivo del veneno de Elapidae –Naja Tripudians- atenuado 1/100.000. Consiguiendo por un lado poderosa analgesia sin toxicidad ni secundarismos, así como remisión en la gran mayoría de los pacientes con cáncer, principalmente en aquellos que presentaban carcinoma de ovario, intestino y próstata.

Monoelesser y Taguet resumen todos los aspectos de estas investigaciones en una comunicación que fuera presentada en la Academia de Medicina por el ilustre profesor Dr. Gassel el 14 de marzo de 1933.

El mismo Gassel el 1º de abril de 1933 presentó la confirmación de la capacidad analgésica, descubierta años antes, experimentada en más de 1200 casos de pacientes con dolores no atenuables ni siquiera con inyectables de morfina.

Pero el inicio de la 2da. Guerra Mundial interrumpió y oscureció todos estos esfuerzos y avances; sobre todo por que algunas fracciones de venenos ofídicos se convirtieron en “factores estratégicos” como antídotos contra la guerra química y bactereológica. Además de la irrupción al final de la guerra de la “panacoa” metil bis (2 cloroetil) amina (mostazas nitrogenadas) y sus múltiples variantes en el tratamiento del cáncer.

En los años 50 el doctor Vital Brazil (hijo) junto al doctor Avelino Barrio (eminente médico argentino), realizaron importantes investigaciones sobre veneno de Crótalus durissus terríficus descubriendo las propiedades Veratrínicas de éstos.

Actualmente muchos laboratorios internacionales privados hacen uso de la valiosísima investigación ofídica, en el diseño de fármacos para uso humano.

Para esta separación específica de enzimas, del mosaico total que constituye el veneno, no usamos reactivo químico alguno, sino una novedosa metodología de vacío controlado automáticamente y un rango de condensación que va de la temperatura ambiente a –20º C, separando selectivamente las enzimas buscadas.

El rango de pureza de cada de cada fracción lo identificamos con espectrómetro dotado con un registro de aspectos que registra arriba de 17000 principios activos, aunque en algunas fases del proceso debemos echar mano al GCD –cromatografía con espectrometría de masa-.

Aunque todo lo dicho hasta acá es secundario en relación a lo prioritario, que significa la esterilidad del ambiente en el que se procesa, así como la temperatura en el mismo, nuestra área estéril trabaja a atmósfera controlada, todo el aire pasa por filtros de carbón activado, lo que mantiene el ambiente libre de esporas, polen, vapor de agua y a 5º C, pero aún así las manipulaciones deben hacerse bajo Flujo Laminar Horizontal.

Estos son, digamos, solo algunos de los aspectos salientes de la compleja metodología de elaboración.

PRINCIPIOS ACTIVOS DE OFIDEOS:

COBRA: Citolítico por excelencia, analgésico, regulador metabólico, debido a que es una fracción purificada en este caso una fosfolipasas A2 de naja naja, al ingresar al organismo se “pega” a la célula tumoral muy “cargada” ésta de fosfolípidos y la comienza a lisar de esta forma: no toca ninguna otra célula afectada.

CASCABEL: Analgésico – Citolítico, pero de mayor poder analgésico. Es también una fracción purificada cromatográficamente de Crotalus Durissus Terrificus, pasando a convertirse en una fosfolipasa A2 de crotalus.

INDICACIONES CLINICAS

ONCOLOGÍA

Tumores de cabeza y cuello
Tumores de mama
Tumores del aparato urogenital (masculino y femenino)
Tumores hematológicos
Tumores de partes blandas (Melanomas-Sarcomas-Cordomas, etc.)
Tumores de pulmón y esófago
Tumores del aparato gastrointestinal
Tumores de piel

COLGENOPATÍAS

Lupus eritematoso sistémico
Artritis reumatoidea
Esclerosis sistémica progresiva
Poliartritis nudosa
Espondilitis anquilosante
Síndrome de Reiter
Artritis psoriasica
Artritis reumatoidea juvenil

NEUROLÓGICAS

Esclerosis en placa
Angioesclerosis o enfermedad de Alzehimer
Polineuritis aguda idiopática
Atrofia muscular progresiva

La Mañana del Sur – (Información regional de Neuquen y Río Negro.) RECONOCIMIENTO EXTERNO PARA CROTOXINA; POBREZA CRIOLLA

PARANA.- La revista Clinical Cancer Research, órgano oficial del American College of Clinical Cancer Research de los Estados Unidos, publicó los resultados de una investigación encarada a fines de la década pasada en Paraná, sobre los efectos de la crotoxina en la cura del cáncer. En sus conclusiones se especifica que la droga demostró estadísticamente, en casi el 80 por ciento de los pacientes oncológicos tratados experimentalmente, una disminución o desaparición de los dolores, y un mayor bienestar general de los pacientes. Sin embargo, acá no se pudo seguir con la investigación por la falta de recursos.
La mencionada revista sometió el trabajo de los científicos argentinos a una evaluación en la que, debido a la especificidad del tema, participaron también como consultores investigadores del Laboratorio de Investigaciones del Massachussets General Hospital de Boston (Universidad de Harvard).
Luego de un detallado análisis, la revista decidió publicar el trabajo con el título “Phase I and Pharmacokinetics Study of Crotoxin in Patients UIT Advanced Cancer (vol. 8, 10033-1041), -Fase I. Estudio Farmacocinético de la Crotoxina en Pacientes con Cáncer Avanzado- otorgándole así reconocimiento internacional a la investigación desarrollada en nuestro país, que debió ser suspendida por falta de recursos.
Los estudios sobre los efectos de la crotoxina, una mediación que hace algunos años apareció como una alternativa para la cura del cáncer, se realizaron en el hospital San Martín de Paraná y estuvieron a cargo de un equipo dirigido por el técnico adjunto del Conicet y director de la Unidad Docente de Medicina de Paraná (UDAM), Jorge Cura.

EL ESTUDIO DEL VENENO DE LA SERPIENTE DE CASCABEL PUEDE LIDERAR LA DROGA ANTI-CANCER

Tema de estudio: La sorprendente semejanza molecular de las enzimas del veneno de serpiente de cascabel y las células del cáncer humano pueden ayudar naturalmente a destruir la enfermedad con nuevas drogas potentes.

Batimastat, una droga experimental manufacturada en Inglaterra, fue encontrada para detener la invasión de las células. “Como poniendo una cinta adhesiva en la boca de un lagarto” de acuerdo al Dr. Edgar Meyer, un bioquímico del Departamento Experimental de Agricultura de Texas. Los hallazgos del equipo de investigación de Meyer son reportados en la “April Proceedings of the National Academy of Sciences”. El trabajo fue una colaboración entre la Universidad de Texas y el Dr. Lance Liotta del laboratorio de patologías del National Cáncer Institute de Betheseda, Md.

La observación previa de Meyer sobre la estructura molecular de las enzimas del veneno de cascabel, que es casi idéntica a la célula de cáncer humano, ha ayudado al hallazgo de caminos para bloquear la extensión del cáncer dejando la búsqueda de nuevos inhibidores.

“Cuando el veneno es inyectado al humano que es picado por una serpiente el fluido penetra alrededor del tejido para entrar en la sangre” explicó Meyer. “De la misma manera la célula de las metástasis tumoral penetra alrededor de la membrana para entrar en el sistema circulatorio”.

El dice que el maquillaje de las enzimas del veneno difiere pero las moléculas tienen fundamentalmente la misma estructura que tienen las células cancerosas. Su modelo construido en 3º dimensión con un programa de computadora especial muestra la estructura con una boca abierta con un átomo de Zinc y una molécula de agua en el medio. Este Zinc presente en ambos (célula cancerosa y veneno de serpiente) empieza a destruir el tejido sano.

El desafío científico ha sido encontrar una forma de bloquear la apertura, así de esta manera se previene el proceso desde el comienzo. “Si Ud. Quiere controlar el proceso degenerativo, Ud. Tiene que ir detrás del Zinc, “el dijo” “Este es el mecanismo de acción”.

“Esta es una poderosa cadena que hace primero un corte en un eslabón. Esta se debilita y el agujero puede hacerse más y más grande hasta que la cadena se quiebre completamente” agregó Meyer.
El bioquímico notó que el cáncer es una enfermedad extremadamente compleja, “pero estos son pasos que definen que pasa y cuando. Luego Ud. Ve inhibidores que son buenos para detener este proceso”.

Entender este proceso fue posible detrás de Dachuan Zhang, uno de los estudiantes graduados de Meyer, que encontró una manera de hacer crecer los cristales de la enzima del veneno. Este le dio al equipo un rompecabezas de átomos que fueron ubicados juntos en una estructura molecular en 3º dimensión dentro de una computadora.

Usando anteojos de 3º dimensión en el laboratorio de Meyer en la Universidad de Texas, el equipo puede visualizar “Una cavidad única dentro de la cual el inhibidor ha entrado “como anillo al dedo”.

La investigación mostró que Batimastat, vincula a la estructura profundamente así, de esta manera previniendo que el veneno o la célula del tumor empiecen su trabajo destructivo.

Meyer dijo que las enzimas duras de cáncer humano están disponibles, la enzima de veneno de víbora era útil en este ensayo porque es una molécula muy estable prontamente disponible y susceptible de ser cloneada fácilmente.

Una diferencia con la nueva droga experimental, dijo él, es que los métodos actuales de quimioterapia “envenenan” el cuerpo llenando primero por un rápido crecimiento de las células cancerosas pero causando efectos secundarios sobre el otro lado en el sistema sano del cuerpo, Batimastat es un ejemplo de una nueva generación de drogas desarrolladas para ir directo al problema y cerrar esas enzimas perjudiciales sin afectar las otras.

En experimentos con humanos la droga ha sido inyectada en una forma sólida, la cual lentamente va dentro de la solución, él dijo.

“Esto es otro desafío (administrar la droga oralmente). Esta ha pasado a escondidas el sistema digestivo y circulatorio para convertirla en el blanco” Meyer agregó.

El dijo que estos nuevos descubrimientos son prometedores, pero algunas preguntas están todavía sin responder como hacer que el proceso de “mascar las células sanas” comience, y una vez que el proceso comienza cómo hacerlo detener.

El equipo ha diseñado drogas de propuestas pendientes con el U.S. National Cancer Institute Cooperative Drug Discovery Group, dijo él.

ESTRUCTURA DEL COMPLEJO CROTOXINA

Jaap Brink y Wah chiu

Centro W. M. Keck para Biología Computarizada y el Departamento de Bioquímica Verna y Marrs McLean, Colegio Baylor de Medicina.

El complejo Crotoxina es la principal neurotoxina de la serpiente de cascabel Sudamericana, Crotalus durissus terrificus con un peso molecular de 24 kDa. La proteína es un heterodimer de las subunidades A y B, con la subunidad A asignada a una función de chaperone y la subunidad B que lleva la actividad neurotóxica. Esta última actividad está ejercida en ambos lados de las funciones neuro-musculares. Aún faltan determinar únicamente los aspectos fisiológicos y farmacológicos de la proteína para una base estructural. El complejo crotoxina cristaliza fácilmente en dos dimensiones (2D) y en cristales delgados de tres dimensiones (3D) que son tratables en un estudio electrónico cristalográfico. Series Inclinadas con patrones de difracción electrónica de cristales embebidos en glucosa de 128 Å de grosor fueron reunidos en un microscopio electrónico JEOL4000EX 400 kV utilizando una cámara CCD de escaneado lento Gatan 679. Este logro es útil porque facilita información combinada de varios cristales, la cual puede ser difícil de obtener debido a la variación de grosor entre los cristales, o debido a la falta de llanura de los cristales. La combinación de 6 series inclinadas con patrones de difracción 353 fue cumplimentada con escala de uso PROTEICO y factores de temperatura computarizados desde reflexiones comunes encontradas en cualquier juego de films. Se efectuó el refinamiento de la orientación de los patrones de difracción individual en el juego de información 3D combinado por variación del azimut y ángulos de inclinación utilizando MERGEDIFF. La difracción contínua en z* del juego de información 3D refinado fue fijada utilizando una función sinc con un ancho de 17196.A1 utilizando SYNCFIT.
El juego de información combinado de intensidad 3D estaba comprendido por 55,000 reflexiones correspondientes al 75% de integridad y extendido a 3.3 Å en el plano hk0 y 4.2 Å en la dirección z*. El total de Rmerg es 0.26 con un Rsym de 0.15. Algunas curvas resultaron ajustarse bastante bien con un Rmerg de 0,16, por cuanto otras combinaban bastante pobremente a Rmerg 0.45. el análisis de series inclinadas individuales reveló la ausencia de la simetría esperada en plano. Estas observaciones sugieren un problema en el empaquetamiento de los cristales, que esperamos dirigir mediante el procesamiento de series inclinadas de imágenes de cristales complejos de crotoxina coloreados negativamente.

ALIMENTACIÓN

La botica está en la verdulería

Prog. Cientifica y Tecnica de Fundacion Campomar

Fuente: Cancer Research Vol. 52.7 – Abril 1992
Cience Vol. 257 – Septiembre 1992

Las investigaciones coinciden: como decía la abuela, la salud empieza en la mesa.

Para los especialistas en nutrición, los hábitos alimentarios de la mayoría de la gente dejan tanto que desear, en cuanto a la calidad y composición de la dieta, que algunos han llegado a afirmar –tal vez un tanto exageradamente- que “el hombre cava su tumba con sus propios dientes”.
Pero, ¿qué hay de los muchos alimentos que, por el contrario, son beneficiosos para la salud?
Desde hace tiempo se conocen estudios epidemiológicos que demuestran la existencia de una correlación directa entre el consumo habitual de determinados vegetales y la disminución del riesgo de contraer ciertos tipos de cáncer.
No obstante, recientes investigaciones científicas han podido determinar el o los principios activos responsables de la acción anticancerígena de los mismos, de acuerdo con un informe publicado en la revista Cancer Research.

Verdes y sanos
La lista de verduras y frutas que conforman el arsenal de “enemigos del cáncer” es tan extensa como variada.
Un lugar de privilegio en la misma lo ocupan los vegetales pertenecientes al grupo de las crucíferas. Entre ellas encontramos a la coliflor, el repollo y el brócoli. Un equipo de investigadores de la Fundación Americana para la salud, de Nueva York, encontró que un comjunto de compuestos conocidos como organosulfurados – presentes en estos vegetales- pueden inhibir el cáncer de colon en animales de laboratorio, según la revista Science. Este hallazgo tiene particular importancia para los americanos, considerando que tal enfermedad representa la segunda causa de muerte por cánceren los Estados Unidos.
Las crucíferas también podrían ser eficaces para prevenir el desarrollo del cáncer de pulmón, en particular en personas fumadoras, de acuerdo con Fung-Lung Chung, químico de la misma fundación. Uno de los principales responsables de los daños producidos por el tabaco a nivel pulmonar es un grupo de sustancias químicas – las nitrosaminas – de las cuales la más nociva es conocida genéricamente como NNK. El experto de origen chino halló que un conjunto de compuestos – llamados isotiocianatos- , presentes en la coliflor y sus parientes, inhiben la producción del cáncer de pulmón en animales expuestos en forma experimental al NNK. Igual propiedad demuestran ciertos extractos de los citrus (D-limonenos); de los vegetales de la familia de las liliáceas – ajo, cebolla, puerro, échalotte- (también organosulfurados), y de la planta del té.
Para los que no acostumbran a incorporar ninguno de estos vegetales en la dieta diaria aún queda la salsa de soja. Michael Pariza, un investigador de la Universidad de Wisconsin, descubrió que este condimento tiene la propiedad de inhibir el cáncer de estómago en animales de laboratorio. Según el científico, el principio activo responsable de tal acción sería una sustancia química conocida por los expertos como HEMF. “Sólo una pequeña porción del extracto puro de HEMF –25 partes por millón en la dieta de los animales – fue suficiente para reducir un 75% el número de tumores de estómago”, afirma Pariza.

Momento de acción
Los mecanismos específicos de acción anticancerígena de muchos de los vegetales no están aún bien comprendidos por los especialistas.
Según Lee Wattenberg, de la Universidad de Minnesota, los compuestos antitumorales contenidos en los vegetales pueden clasificarse en tres categorías, de acuerdo con el momento de ejercer su actividad. En este sentido, un primer grupo está conformado por aquellas sustancias que previenen el desarrollo de un tumor inhibiendo a los compuestos químicos precursores de este proceso. En segundo lugar se encuentran los que impiden que los agentes carcinógenos puedan llegar o reaccionar con las células “blanco” de cada tejido corporal. Finalmente están aquellas sustancias que actúan suprimiendo el crecimiento tumoral de células que previamente han sido expuestas a dosis de carcinógenos suficientes para desarrollar la enfermedad.
Más allá de la determinación de las razones por las cuales ciertos vegetales poseen propiedades anticancerígenas, los expertos nutricionistas recomiendan consumir generosas raciones de verduras y frutas con la dieta diaria.
Algo que para los argentinos parece ser una costumbre difícil de incorporar en la “meca del bife de chorizo”.

HIERBAS E INMUNIDAD

Citrus (Cítricos)

Citrus (varias especies)

Aquí se halla un bien conocida clase de aceites con muchas propiedades recién descubiertas. El d-limonene es el componente principal del aceite esencial de la naranja y otras frutas cítricas. También ocurre bastamente en el reino vegetal, particularmente en aquellas especies que producen aceites, sabores y aromas esenciales.
Este compuesto pertenece a una clase de compuestos naturales conocidos como terpenos, que próximamente igualarán a los bioflavonoides y carotenoides en sus aplicaciones.
Cerca de diez estudios en animales han sido publicados, los cuales demuestran que el d-limonene en dietas medicinales es capaz de reducir la incidencia del cáncer inducido químicamente así como demorar su aparición. Elson y algunos colegas de la Universidad de Wisconsin son actualmente los líderes en este campo. En varios estudios, demostraron que el d-limonene en dietas medicinales redujo marcadamente el cáncer de mama inducido por dimetil-benzatraceno. La dosis utilizada es este estudio fue de 1000 partes por millón, o 1 gramo por kg. de dieta. Utilizando el mismo sistema modelo, posteriormente demostraron que el aceite esencial de naranja (85% d-limonene) fue más efectivo que el d-limonene puro en la prevención de la formación del tumor. Así, la ocurrencia natural de terpenos en el aceite de naranja más que en d-lomonenes también posee actividad anticáncer. Investigaciones más profundas de este grupo revelaron que el d-limonene en dietas medicinales es efectivo para revertir tumores preformados, como se evidenció por un incremento del régimen de regresión del tumor. Finalmente, Elson y sus asociados observaron recientemente que el d-lomonene en dietas medicinales fue efectivo para reducir el número de tumores mamarios químicamente inducidos en ratas cuando era provisto tanto durante la fase de iniciación como durante la fase de promoción/progreso.
Los mecanismos de acción del d-limonene contra el cáncer no está bien comprendidos, pero pueden involucrar el mejoramiento de los sistemas de metabilización de drogas como el glutathione-S-transferases. La capacidad del d-limonene de revertir tunores preformados e inhibir el crecimiento del tumor durante la fase de promoción/progreso del cáncer sugiere una acción inmunoestimulante, y alguna evidencia reciente sostiene este concepto.
Como un beneficio extra, el d-limonene es un potente compuesto natural reductor del colesterol. Actúa inhibiendo la misma enzima (HMG-coenzima A reductasa) que es objeto de varias drogas prescriptas reductoras del colesterol tales como lovostatin. Si estas acciones no fueren suficientes, el d-limonene es también un poderosos agente disolvente de cálculos.

– Presentación: En frascos de 60 cápsulas blandas de 500 mg. De Aceite esencial de naranja,
certificado en una concentración mínima de d-limonene del 85% cada una.

– Uso Recomendado: 1-2 cápsulas diarias preferentemente durante las comidas.

– Procedencia: U.S.A..

E-MAIL: pacientes@canceralternativo.com.ar

http://www.canceralternativo.com.ar

[Anonymously Posted by: ‘An%f3nimo’]

http://hospilab.madryn.com

[Anonymously Posted by: ‘An%f3nimo’]

El Título de este foro es «Consejo Deliberante» y estamos hablando de venenos para curar…
Por que no aprovechamos mejor este foro por ej:
que esta haciendo el Consejo Deliberante este mes?…
que temas están tratando?…
conocen que es lo que al madrynense le preocupa, cómo?…
representan a la comunidad? cómo?…
el consejo tiene un gran ideal? … lo cumple?…

Alguién podría escribir eso aquí, por favor.

[Anonymously Posted by: ‘madrynense’]

En que trabajan no se, pero… soy el único que está cansado de que molesten con el cambio de nombre en las calles? Será que me parece que hay cosas más importantes en la ciudad que preocuparse por eso. Están metiendo presión por todos lados con ese tema, y no es una tontería. No piensan en todos los damnificados por un cambio de ese tipo. Yo tuve que modificar mis datos porque la Municipalidad renumeró algunas calles (tampoco hacía falta) y les aseguro que es engorroso, complicado y caro. Después de dos años no estoy seguro todavía de haber notificado a todos los que hace falta del cambio.

Mejor se ponen a trabajar, para ver si les sale.

[Anonymously Posted by: ‘Otro madrynense’]

Si, realmente uno no sabe si reir o llorar… aunque en mi caso casi siempre opto por quedar indiferente.
Mirando las páginas del consejo y otras, no se puede evitar ver que muchas áreas quedan sin covertura, y que nadie se preocupa por eso. Los temas importantes, esos, mucho no se tratan. Es como que hay un autocensuramiento, porque no creo que nadie les prohíba hablarlos, y que quieren, para eso los votamos, para que los hablen o que tenemos que ir todos los habitantes de madryn a tratarlos.

Este es el mail del consejo deliberante de puerto madryn : consejo@madryn.gov.ar
parece algo muy ágil como para contactarse, tendríamos que probar de usarlo más y haber que pasa.
El ser humano, al fin, nunca pierde las esperanzas!!!

[Anonymously Posted by: ‘madrynense’]

Necesito información sobre los rescatados del Rompehielos Irizar. Sobre mi amigo German dario Rodriguez de Ensenada. Provincia de Buenos Aires.

[Anonymously Posted by: ‘Gabriela Ver%26oacute%3bnica Cofini’]